Dar, la fel cum vaccinarea le face cunoștință sistemelor imune cu agenți patogeni care sunt departe din punct de vedere spațial, noile tehnici care au ieșit în evidență în timpul pandemiei actuale oferă posibilitatea introducerii acestora în lumea unor agenți patogeni care sunt departe în timp – agenți patogeni care nu au evoluat încă, dar care probabil vor face acest lucru în viitor. Datorită unei combinații de tehnologii high-throughput de secvențiere a ADN-ului și învățare automată modernă, este posibil acum nu doar să observăm ce variante ale unui virus circulă, ci și să sugerăm modul în care acestea se vor schimba. Înțelegerea de acest tip a cum ar putea arăta un virus în lunile și anii următori ăi ajută pe cei care proiectează vaccinuri și tratamente, permițându-le să obțină mai multe sisteme imune, mai devreme, astfel încât să moară mai puțini oameni.

Punctul de plecare pentru aceste predicții este genul de lucru care se desfășoară în laboratorul lui Jesse Bloom, un virolog de la Fred Hutchinson Cancer Research Center, din Seattle. Dr. Bloom și colegii săi cultivă variante de proteine ​​coronavirus spike (molecula pe care aceste virusuri o folosesc pentru a se atașa de celulele pe care urmează să le infecteze) în vase Petri. Apoi le scanează pentru a discerne care mutații au ce efecte.

Au denumit această tehnică scanare mutațională profundă. Folosește o serie de celule de drojdie care au fost modificate genetic pentru a exprima o parte a proteinei spike, numită domeniul de legare a receptorilor (RBD). Pe măsură ce celulele de drojdie își produc RBD-urile, multe apar, datorită erorilor inerente producției lor, cu ușoare abateri ale structurilor lor de la virusul original de tip sălbatic. Echipa Dr. Bloom testează apoi RBD-urile din fiecare celulă de drojdie pentru a vedea cât de strâns se leagă de ACE2, o proteină-receptor găsită pe suprafețele unor celule umane, de care se atașează coronavirusul înainte de a intra în acele celule. RBD-urile care se leagă strâns au genomii de bază secvențiați, pentru a determina care mutații sunt prezente.

Când echipa doctorului Bloom a efectuat această scanare, în vara anului 2020, în vârful unei versiuni a virusului care circula atunci, au observat o mutație numită n501y care părea să confere un avantaj obligatoriu. Câteva luni mai târziu, acea mutație a apărut în varianta Alpha, care timp de câteva luni a fost dominantă în mare parte a lumii. Dr. Bloom spune că ar fi „indulgent” să spună că el și colegii săi au prezis apariția n501y. Nu a fost în niciun caz singura mutație de interes care a apărut. Dar chiar și așa, având un set limitat de astfel de mutații pe care să ne concentrăm este util pentru restrângerea domeniului cercetării.

Transmiterea mesajului

O firmă care profită de această restrângere este Flagship Labs 77, o companie cu sediul în Boston, care a lucrat până de curând în secret. FL77, așa cum este cunoscută abreviat, este un derivat de la Flagship Pioneering, un incubator de biotehnologie condus de Noubar Afeyan, un capitalist de risc. Moderna, un pionier al tehnologiei bazate pe ARN mesager, care a contribuit la accelerarea producției de vaccinuri împotriva coronavirusului, a fost, de asemenea, o companie-pionier emblematică, iar domnul Afeyan este președintele acesteia.

Cercetătorii FL77 încearcă să combine date experimentale de genul celor pe care le colectează Dr Bloom cu ajutorul calculelor, pentru a prezice modul în care virusurile pot evolua. Aceste informații ar putea fi utilizate pentru a dezvolta preventiv vaccinuri și anticorpi terapeutici. În timp ce laboratorul doctorului Bloom prezice numai salturi mutaționale unice, în prezent FL77 poate gestiona cinci sau șase. Firma își denumește sistemul „Global Pathogen Shield”. Detaliile rămân confidențiale, dar în iunie a publicat o lucrare care descrie obiectivele proiectului. Era descrisă acolo amploarea provocării pe care o presupune faptul de a ține pasul cu evoluția virală – și anume că biologia este atât de diversă încât chiar și examinarea unei mici felii de posibile mutații duce la o problemă care trece rapid dincolo de limitele plauzibile ale observării, la unade anvergura numărării și clasificaării tuturor atomilor din care este compus Pământul.

Răspunsul convențional la astfel de repere copleșitoare a fost mai degrabă observarea decât experimentarea. Sistemul global de supraveghere și răspuns la gripă al Organizației Mondiale a Sănătății face acest lucru pentru gripă. Monitorizează ce virusuri circulă în emisfera sudică atunci când este iarnă acolo, pentru a concentra atenția asupra tulpinilor care vor fi relevante în următoarea iarnă a emisferei nordice și invers. În timpul pandemiei de coronavirus, organizații precum Nextstrain și GISAID au ținut în mod similar evidența variantelor de Sars-cov-2.

FL77 își propune să ducă acest lucru mult mai departe – nu doar să urmărească unde se află variantele unui virus, ci și să prezică modul în care acestea vor evolua. Face acest lucru alimentând o bucată de software numită Octavia data dintr-o versiune extinsă a scanării profunde mutaționale a Dr. Bloom, care efectuează teste pe 1-10 milioane de variante.

Sarcina lui Octavia este de a recunoaște modelele din datele culese din vasele Petri – de exemplu, care dintre milioanele de mutații tind să conducă la o legare mai strânsă și, de asemenea, care conduc la o neutralizare mai slabă de către anticorpi – și apoi să le extrapoleze pe toate variantele posibile de spike. Acest lucru duce la predicții despre mutațiile care vor învinge anticorpii și care se vor răspândi mai ușor. Acest lucru, spune lucrarea, „face posibilă definirea unui repertoriu protector de anticorpi”, fie prin vaccinare fie prin fabricarea proteinelor de anticorpi în sine. FL77 îl numește „o rețea de anticorpi”.

Dr. Bloom, care consiliază FL77, și care deține brevete pentru scanarea mutațională profundă, spune că valoarea acestor tipuri de predicții a devenit clară odată cu dezvoltarea vaccinurilor ARN mesager. Acestea nu sunt doar rapid de realizat, ci și rapid de actualizat. Procesul lor de fabricație începe cu gena proteinei virale pe care sistemul imunitar dorește să o atace și se termină cu un fir de ARN care codifică acea proteină specifică.

În vaccinurile pentru covid-19, proteina în cauză este spike. Actualizarea vaccinurilor pentru a ține seama de variantele de spike prezise este doar o chestiune de inserare a codului genetic relevant la începutul procesului de fabricație. Cel puțin, astfel de previziuni ar permite ca o bibliotecă de vaccinuri candidate să fie gata, în așteptarea fabricării rapide. În cea mai ambițioasă situație, FL77 imaginează vaccinarea oamenilor împotriva variantelor unui agent patogen care încă nu circulă, dar este probabil să o facă.

Scanarea mutațională profundă poate avea și alte utilizări. Gabriel Victora, imunolog la Universitatea Rockefeller din New York, consideră că prezicerea evoluției unui agent patogen în acest mod va fi utilă nu numai pentru proiectarea anticorpilor și vaccinurilor, ci și pentru detectarea părților de virus care se schimbă doar rareori și pentru a direcționa anticorpii către ceea ce ar fi astfel ținte plauzibile.

Totuși, acest lucru este dificil. Forma oricărui segment dat al unei proteine ​​depinde de restul moleculei din care face parte. Cu toate acestea, pentru sistemul imunitar, forma țintei sale este o caracteristică crucială pe care trebuie să o învețe pentru a-și recunoaște dușmanul. Deci, deși abordările predictive, cum ar fi fl77, ar putea detecta segmente de proteine ​​virale care este puțin probabil să se schimbe, a determina sistemul imunitar să le vizeze în mod specific este dificil, deoarece este dificilă exprimarea unui segment proteic izolat într-un mod care îl face să aibă aceeași formă ca atunci când face parte dintr-o structură mai mare.

O abordare care să implice mai multă forță brută este pur și simplu a prezenta sistemului imunitar toate structurile proteice care ar putea apărea în viitor, astfel încât să producă anticorpi împotriva lotului. Dr. Victora spune că sistemele imunitare nu au o limită cunoscută a capacității lor de a absorbi informații despre agenții patogeni. În schimb, problema cu această abordare poate apărea dacă sistemul produce în mod preferențial anticorpi la unele dintre variantele de proteine ​​prezise, ​​dar nu la altele.

Indicator de tensiune

Vaccinurile sezoniere împotriva gripei se confruntă deja cu această problemă atunci când actualizează sistemele imunitare cu informații despre tulpina prevăzută să circule în iarna următoare. Chiar și după vaccinare, sistemele imunitare pot avea tendința de a produce anticorpi tot împotriva vechiului virus. Nu este clar dacă același lucru se va întâmpla cu vaccinurile actualizate pentru ARN mesager.

Niciun program nu va putea vreodată să prezică evoluția întregii game de agenți patogeni care să fie plauzibil că pot infecta ființele umane. Dar pentru cei deja cunoscuți că reprezintă o amenințare, sisteme precum Octavia ar putea fi capabile să vadă suficient de departe în viitor pentru a oferi beneficii. „Nu trebuie să putem prevedea în mod arbitrar”, spune dr. Bloom. „Nu este nevoie să prezicem mutația într-un deceniu. Doar o rază de cinci până la șase mutații de unde suntem acum. Este suficient de bine”.

FL77 face deja acest lucru. Cea mai radicală versiune a viziunii firmei – vaccinarea împotriva variantelor și tulpinilor de agenți patogeni care urmează să apară – este oarecum îndepărtată, dacă e să se întâmple vreodată. Protejarea oamenilor prin programarea sistemului imunitar împotriva agenților patogeni viitori, nu doar a celor care circulă deja, ar fi o schimbare fundamentală în sensul, scopul și etica vaccinării. Dar chiar și în absența acestui lucru, predicția agenților patogeni ar trebui să servească în curând pentru a accelera tipurile de programe de vaccinare existente. Și fiecare creștere a vitezei de dezvoltare a vaccinului înseamnă mii de vieți salvate.